O advento dos programas  de  rastreamento  do câncer  de  próstata a  partir  da  utilização clínica  da  dosagem  do antígeno  prostático  específico  sérico  (prostate - specific  antigen–SA)tem gerado uma migração de diagnósticos de tumores avançados para os de tumores localizados  e  menos  agressivos.  Isso  tem  suscitado  um  dilema  para  os  pacientes  e  seus médicos assistentes: decidir entre tratamentos radicais ou vigilância?^(1,2)

A questão tem fomentado o interesse pelas terapias focais, incluindo a crioterapia e o HIFU, consideradas  estratégias  a  meio  caminho  entre  a  vigilância  e  o  tratamento  radical,  o  que pode ser uma promessa futura para tratar o câncer de próstata localizado.⁽³⁾

Evidências de  ensaios  clínicos  controlados  e  randomizados,  embora  de  curto  curso, apontam  para  apenas  uma  pequena  ou  nenhuma  diferença  na  sobrevida  global  e câncer-específica  entre  as  duas  opções  terapêuticas  (as  focais  e  as  radicais),  somada  aos benefícios da minimização dos eventos adversos retais e geniturinários das últimas.⁽⁴⁾

O  (HIFU), ultrassom de  alta  intensidade  e  de  alta  carga  energética,  quando  focado  em determinada  área,  resulta  em  destruição  tecidual  por  meio  de  rupturas  celulares  e  necrose coagulativa  imediata  e  irreversível,  com  limites  bem  precisos.⁽⁵⁾

O  tratamento  pode  ser minuciosamente focado   para   uma   porção   da   glândula   prostática.   Diferentemente da radioterapia, não  há  um  limite  de  dose, e  o  método  pode  ser  repetido,  caso  necessário. Ademais,  terapias  adicionais  podem  ser  realizadas  (cirurgia  radical,  radioterapia),  sem dificuldades técnicas. As primeiras publicações sobre o método são encorajadoras. ⁽⁶⁾

A  crioterapia,  usada  na  prática  clínica  desde  o  século  XIX,  é  o  termo  utilizado  para  o tratamento  de  enfermidades  por  via  do  efeito  destrutivo  do  congelamento  controlado  de tecidos biológicos. O primeiro relato de tratamento de doença prostática remonta a 1966. A técnica corrente utiliza o princípio Joule-Thomson, que descreve a alteração na temperatura que  acompanha  a  expansão  de  um  gás  sem  troca  de  calor  com  o  meio  ambiente.  Utiliza dois gases: argônio (congelamento) e hélio (descongelamento). Há inicialmente formação de um  cristal  de  gelo  no  compartimento  extracelular,  que  origina  gradientes  de  concentração, conduzindo  a  dano  enzimático  e  desnaturação  proteica  e, em  consequência, lesão  da membrana  célular.  Os  cristais  de  gelo  adentram  o  interior  das  células, causando  rupturas  das organelas e das mitocôndrias. Quando a célula descongela, há a ruptura da membrana  celular e morte. ⁽⁷⁾

A  terapia  focal  para  o câncer  de  próstata  é  uma  técnica  adaptada  do  tratamento  de  outros tumores sólidos, incluindo o renal, tireoide ano, mamário, hepático e o pancreático. Ainda há pouca aceitação hoje, devido à multifocalidade do tumor prostático (80%), um fator  limitante, embora recentes evidências têm demonstrado que, nessa enfermidade, as lesões maiores e mais agressivas (lesão - índice) são as determinantes de sua evolução, ademais a doença é unilateral em 1/3 dos casos. O aprimoramento das técnicas de imagem, permitindo a localização dessas lesões-índices, pode, no futuro, possibilitar o direcionamento da técnica para   esses   alvos,   poupando   o   resto   da   glândula,   sem   comprometer   o   controle oncológico. ^(3,8,9)

Os autores com experiência no método de terapia focal para o câncer de próstata enfatizam  alguns  aspectos  a  serem  considerados,  quando  decidem  por  adotar  essa  estratégia terapêutica:

1. Ela  deve  ser  indicada  para  pacientes prováveis  de  serem  beneficiados  com  terapia,  e não,  obviamente,  para  aqueles  que  podem  ser  monitorizados  com  vigilância  ativa (acompanhamento  com  PSA  e  biópsias  eventuais).  Especificamente,  o  paciente  com doença  clinicamente  significativa  localizada  em  apenas  uma  área  da  próstata deve  ser  considerado candidato ótimo para terapia focal. ⁽³⁾

2. A localização precisa da doença é essencial. A prática médica corrente tem recomendado  a  biópsia  transperineal  ( transperineal  template - guided  mapping  biopsy – TTMB)  como  padrão - ouro  para  o  propósito  de  terapia  focal  (falso  negativo  5%).  A  ressonância  magnética multiparamétrica  (multiparametric magnetic  resonance  imaging – mpMRI)  tem  resultados promissores.^{(3,10 - 12)}

3. A monitorização do paciente deve ser feita com estratégia  similar à da vigilância ativa. (3) Evidências  de  43  estudos  usando  terapia  focal  – incluindo  HIFU  e  crioterapia – ( 1.109  pacientes  [ 56% ] de baixo risco; 704 pacientes [ 36%] de risco intermediário; 164 [8% ] de alto risco ; e 13 pacientes não classificados), com qualidade de evidência baixa (evidência ≤ 2b), E seguimento  médio  de  (0 – 10,6  anos),  apresentaram  os  seguintes  eventos  adversos: retenção  urinária  (0 - 17%),  infecção  do  trato  urinário  (0 - 17%),  incontinência  urinária  (0 - 5%),  disfunção erétil (0 - 46%), fístula retal (0 - 1%). ⁽³⁾

Embora  não  haja dados  sobre  o  controle  oncológico,  a  sobrevida  câncer - específica  foi  alta após terapia focal. Sobre isso, uma observação deve ser feita: a baixa mortalidade entre os pacientes tratados era esperada devido ao pequeno seguimento e, sobretudo, pela inclusão   de  muitos  pacientes  com  doença  de  baixo  risco. ⁽³⁾ Ademais,  não  há  estudos  prospectivos  focados no controle oncológico dos pacientes tratados por essa técnica.

Na  verdade,  os  dados  que  se  tem  hoje  sobre  terapia  focal  com o  alternativa  para  o tratamento  do  câncer  prostático  resultam  de  publicações  de  um  número  pequeno  de  grandes  centros  especializados.  Antes  da  disseminação  da  técnica,  o  treinamento  e  o controle  de  qualidade  devem envolver  questões  enfocando  os  resultados  funcionais,  a margem  de  tecido  normal  requerida,  o  controle  oncológico  de  longo  curso,  a  qualidade  de vida  (continência  urinária,  função  sexual),  os  custos  e  as  terapias  sistêmicas  adicionais eventualmente  utilizadas.  Não  há  também  consenso  sobre  os  critérios  de  seguimento  para  os pacientes tratados. ⁽³⁾

Embora já haja  três aparelhos de HIFU aprovados para o tratamento do câncer de  próstata  localizado  – Sonablate ^TM,  Ablatherm ^TM e  FocalOne ^TM – e  os  primeiros  resultados  sejam  promissores com aparentes resultado s oncológicos satisfatórios, ainda  há a necessidade de  um maior tempo de seguimento para validar sua prática.^{( 13 )}

Em conclusão, há escassez de evidências na literatura científica especializada sobre o uso das  terapias  focais  para  o  tratamento  do  câncer  de  próstata,  o  que  inibe  o  seu  largo reconhecimento  hoje,  embora  um  número  de  casos  publicados  sugerirem  que  trata - se  de  uma terapêutica alternativa, especialmente para o paciente mais idoso⁽⁷⁾ . Há necessidade de estudos  de  alta  qualidade, comparando  a  terapia  focal  ao  tratamento  padrão,  para  que  se possa considerar a mudança da prática.

O  tratamento  focal  para  o câncer  de  próstata está  ainda  em estágio  inicial e  não  pode  ser recomendado  como  alternativa  terapêutica  fora  do  contexto  da  pesquisa  clínica,  como  está  expresso no “ Guidelines 2015 ” da Associação Europeia de Urologia.

DA RESPOSTA AO CONSULENTE

O  tratamento  de  terapia  focal  (crioterapia  e  HIFU)  não  é  recomendado  para  o  câncer  de  próstata pelas sociedades especializadas. Não há atualmente estudos robustos, com níveis adequados de evidência, que permitam seu reconhecimento definitivo e a adoção do método na prática clínica.

1.  O  ultrassom focalizado de alta intensidade ( High Intensity Focused Ultrassound – HIFU ) encontra - se  autorizado  para  uso  terapêutico no  Brasil?  Em  que  condições?  Qual  o  órgão  competente  para  a  autorização  do  uso  dessa  técnica  terapêutica,  e  quais  as exigências necessárias para a concessão dessa autorização?

Resposta:  Não.  De  acordo  com  a  Lei  nº  12.842,  de  10  de  julho  de  2013, compreende - se  entre as competências do Conselho Federal de Medicina (CFM) editar normas para definir o  caráter  experimental  de  procedimentos  médicos,  autorizando  ou  vedando  sua  prática. Assim, da  inteligência deste dispositivo,  cabe ao CFM  a definição do caráter experimental ou  terapêutico de novos procedimentos médicos.

2. Considerando  a  resposta  anterior,  é  possível  informar  quais Instituições /estabelecimentos  possuem  autorização  para  a  realização  da  técnica  HIFU no Brasil, e qual a estimativa de custo desse tratamento?

Resposta: Ver resposta do quesito 1.

3. Sob  o  aspecto  técnico - científico,  existem  estudos  de  pesquisa  clínica  conclusivos  que atestem  a  segurança  e  eficácia  do  HIFU  no  tratamento  do  câncer  de  próstata?  Que estudos   são   esses,  em  que   fases   de   pesquisa   se  encontram,   e   o   que   dizem especificamente? Tecer considerações a respeito.

Resposta:   Há   sim,   um   número   significativo   de   estudos   já   publicados   na   literatura especializada  (conferir  no  corpo  do  parece r),  porém  com  qualidade  de  evidência  baixa  (evidência ≤ 2b) ,  e  seguimento  médio  não  adequado  para  o câncer  de  próstata  (0 – 10,6 anos). Há  necessidade  de  estudos  de  alta  qualidade, comparando  a  terapia  com  HIFU  ao tratamento  padrão,  principalmente  quanto  ao  controle  oncológico,  para  que  se  possa considerar a mudança da prática.

4. De  acordo  com  as  diretrizes  legais  e  técnicas  aplicáveis  à  área  da  medicina,  quais  as etapas que devem ser observadas para que uma nova terapêutica, como o HIFU, possa ser utilizada em larga escala, como modalidade terapêutica consagrada?

Resposta:  Há  necessidade  de  estudos  robustos  prospectivos,  randomizados,  controlados com alto grau de evidência, focados na segurança, eficácia, custo-efetividade e, no caso do tratamento de neoplasias malignas, no controle oncológico dos pacientes.

O  tratamento  focal  para  o  câncer  de  próstata  (HIFU e  crioterapia)  está  ainda  em estágio  inicial e  não  pode  ser  recomendado  como  alternativa  terapêutica  fora  do  contexto  da  pesquisa  clínica,  como  está  expresso  no  “ Guidelines 2015 ” da  Associação  Europeia  de  Urologia.

5. O  que  se  entende  por  tratamento  experimental/off-label ?  O  não  cumprimento  de  todas as etapas científicas pode configurar o uso “experimental” ou “ off – label ” de determinado  tratamento?

Resposta: O termo tratamento  off-label  refere - se  à prescrição de medicamento pelo médico  para  uma  indicação  clínica  diferente  da  aprovada  pela  agência  reguladora – no  caso  do  Brasil,  a  Agência  Nacional  de  Vigilância  Sanitária  ( Anvisa).  Não  se  aplica  a  técnicas operatórias, como no caso em questão.

6. O  HIFU  pode  ser  considerado um  tratamento  experimental/off-label?  Justificar.  Quais são  os  critérios  de  indicação  desse  tratamento? Ele pode  ser  utilizado  em  qualquer  modalidade de câncer de próstata? Tecer considerações a respeito.

Resposta:  O  procedimento  HIFU  não  pode  ser  considerado  um tratamento off-Label .  É  sim,  no atual estado de sua evolução, considerado um tratamento experimental, pois não possui  ainda  estudos  com  alto  grau  de  evidência  que  o  validem terapeuticamente,  ademais  ainda  não  ter  reconhecimento  consagrado  da  ciência  e  das  sociedades  especializadas.  A  sua  indicação  seria,  excepcionalmente,  de  forma  alternativa,  para  pacientes  muitos  idosos  portadores  de  câncer  de  próstata  localizado,  que  não  suportariam  o  tratamento  radical e  talvez para recidivas locais de trata mentos radioterápicos.

7. Existem outras modalidades de tratamento para o câncer de próstata? Quais as técnicas de  radioterapia  atualmente  existentes  para  esse  tratamento?  Essas  técnicas  são segura s e possuem eficácia comprovada?

Resposta:  Sim.  Para  o  câncer de  próstata  localizado,  as  modalidades  de  tratamento  correntes  são  a  prostatectomia  radical  e  a  radioterapia.  As  técnicas  de  radioterapia  consagradas  pela  ciência  e  pelas  sociedades  especializadas,  com  eficácia  comprovada  e  segurança aceitável, são: a braquiterapia, a radioterapia conformacional, e a radioterapia de  feixes modulados, todas com uso corrente no Brasil.

Este é o parecer, S.M.J.
Brasília -DF,  18 de novembro de 2016.

LÚCIO FLÁVIO GONZAGA SILVA
Conselheiro-relator

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